大连3月，最值得看的40篇菌群与肠道健康文献

发布时间：2020-04-11 来源：大连胃肠医院

3月，最值得看的40篇菌群与肠道健康文献！

今天是第1416期日报。

Nature重磅综述：用食疗辅助癌症治疗

Nature[IF:43.07]

① 饮食调整引起的代谢物变化，或能增强抗癌药效、激活抗癌免疫、产生针对癌细胞的毒性和营养缺乏，以强化癌症治疗；② 饮食限制方法包括：间歇性禁食、限制促肿瘤的葡萄糖和果糖、限制癌细胞生长增殖所需的甲硫氨酸和丝氨酸；③ 补充组氨酸和甘露糖或能增强特定癌症治疗应答；④ 结合饮食限制和药物消耗天冬酰胺、精氨酸、胱氨酸、叶酸等营养素，或能改善某些癌症治疗效果；⑤ 谷氨酰胺和谷氨酸盐、天冬氨酸盐、丙氨酸、脂肪酸等是潜在营养靶点。

Dietary modifications for enhanced cancer therapy
03-25, doi: 10.1038/s41586-020-2124-0

【主编评语】肿瘤生长依赖于机体的营养供给，因此，调节饮食或能通过改变肿瘤微环境中的营养成分来抑制肿瘤生长。近年不少研究显示，调节饮食或能限制肿瘤独特的营养需求，改变某些针对肿瘤代谢弱点的营养素，或者增强抗癌药物的细胞毒性。用个体化的食疗来辅助增强癌症治疗的效果，正在受到学界越来越多的关注和认可。Nature最新发表的重磅综述，对相关研究发现进行了系统性的回顾，非常值得专业人士学习参考。（@mildbreeze）

饮食、营养与患癌风险（综述）

British Medical Journal[IF:27.604]

① 肥胖和酒精增加多癌种患病风险，是造成全球癌症总负担最重要的营养因素；② 加工肉增加患结直肠癌风险，红肉或增加其风险，膳食纤维、奶制品和钙或降低其风险；③ 含诱变剂的食物可引发癌症，中式咸鱼增加鼻咽癌风险；④ 黄曲霉毒污染的食物增加肝癌风险，吸烟增加食管/肺/结直肠癌风险；⑤ 水果、蔬菜与癌症风险的相关性尚不明确，或具有保护作用，摄入过少或增加风险。⑥ 未来需改进研究手段、利用大数据系统分析，寻找营养与患癌的因果关系。

Diet, nutrition, and cancer risk: what do we know and what is the way forward?
03-05, doi: 10.1136/bmj.m511

【主编评语】最新发表在British Medical Journal的综述总结了饮食、营养因素与患癌风险之间的关系。世界癌症研究基金会和国际癌症研究机构得出结论：肥胖和酒精增加多种癌症的发病风险。在2018年世界癌症研究基金会的报告中，水果和蔬菜都没有与任何癌症风险相关的铁证。高剂量维生素或矿物质补充剂或增加患癌风险，不能预防癌症。一项系统回顾显示，身高每增加5厘米，罹患前列腺癌的风险增加4%，罹患恶性黑色素瘤的风险增加12%。（@Lexi）

Science：人体营养研究的挑战（观点）

Science[IF:41.037]

① 营养科学研究存在测量误差、因果关系逆转、选择性偏差、微弱作用、分析灵活性以及对相关因素的忽视等问题；② 传统的家庭喂养试验成本较高、参与人群有限且组成单一；③ 精心设计的家庭喂养试验，可以兼顾饮食的复杂变化、菌群及对机体的生理调节，比如精准营养研究；④ 虽然这种试验依然不能确定健康膳食的组成，但是其有助于长期性的人体营养研究的设计和结果释译；⑤ 能够监测食物摄入的新技术，比如膳食标志物，将有效助力营养科学研究。

Challenges of human nutrition research
03-20, doi: 10.1126/science.aba3807

【主编评语】发表在Science上的观点性文章。文章从传统营养学研究存在的问题出发，重点探讨了家庭喂养试验的所面临的挑战及意义。作者认为，能够实现人群的长期性的特定空间控制和其膳食摄入的有效监测技术或设施，是解决这些挑战的关键。（@兵兵）

Nature：分析血液和组织的微生物组，或能诊断癌症

Nature[IF:43.07]

① 分析33种癌症的全基因组和全转录组数据（1万患者，1.8万样本），鉴定肿瘤和正常组织以及血液中的微生物DNA和RNA；② 约7.2%的序列为非人类来源，用机器学习模型鉴定出不同癌症和组织类型的微生物特征；③ 对于游离肿瘤DNA检测效果有限的Ia-IIc期和无基因组改变的癌症，血液微生物DNA（mbDNA）能较好的区分不同癌症类型；④ 分析69例健康人和100例癌症患者证实，mbDNA能用来区分健康人和癌症患者以及不同癌症类型。

Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach
03-11, doi: 10.1038/s41586-020-2095-1

【主编评语】Rob Knight团队在Nature发表的一项最新研究，对癌症基因组图谱（TCGA）项目中的1.8万个样本测序数据进行大规模分析，鉴定出癌症相关的血液和组织微生物组特征。即使经过非常严格的去污染分析（去掉高达92.3%的测序数据），血液微生物DNA也展现出不俗的癌症诊断潜力，或能作为游离肿瘤DNA检测的补充手段，用于癌症的诊断和监测。（@mildbreeze）

Nature：基因毒性大肠杆菌导致大肠癌的新证据

Nature[IF:43.07]

① 携带pks毒力基因岛的大肠杆菌可产生基因毒素colibactin；② 将人肠道类器官与大肠杆菌进行长期共培养（5个月），用全基因组测序分析类器官发生的基因突变；③ 与不产colibactin的大肠杆菌相比，pks+大肠杆菌主要使类器官发生两类特征性DNA突变（独特的单碱基替换和插入缺失特征）；④ 这些突变特征在一部分人类癌症样本（以结直肠癌为主）中也存在，包括一些致癌突变，提示这些突变可能是源于与产colibactin的pks+细菌的长期接触。

Mutational signature in colorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli
02-27, doi: 10.1038/s41586-020-2080-8

【主编评语】Colibactin存在于携带pks毒力基因岛的大肠杆菌中，是近两年来研究得比较多的促大肠癌细菌产物。研究显示，Colibactin具有基因毒性，可导致DNA双链断裂，从而引起宿主细胞基因突变，但由其造成的基因突变究竟具有哪些特征尚不清楚。Nature上周上线的一项最新研究，以人类肠道类器官作为研究模型，首次从基因突变特征的角度为这类大肠杆菌与大肠癌之间的因果性关联，提供了直接的支持性证据，为防治大肠癌提供了新的参考信息。值得注意的是，传统益生菌大肠杆菌Nissle 1917中也存在pks毒力基因岛，而且有研究显示该菌的某些益生作用与pks存在关联，提示该益生菌的长期安全性还需要进一步研究。（@mildbreeze）

Nature：果糖促进脂肪肝，菌群起了啥作用？

Nature[IF:43.07]

① 肝脏中，酶ACLY能将果糖代谢产生的柠檬酸转化为乙酰辅酶A，为脂肪酸合成提供底物，但在小鼠肝脏中敲除该酶不能抑制果糖引起的肝脏脂肪生成；② 大剂量摄入时，肠道菌群将果糖转化为乙酸，在肝脏中被酶ACSS2转化为乙酰辅酶A，促进脂肪酸生成；③ 逐渐摄入果糖可促进其在小肠的吸收，这种情况下肝细胞中的柠檬酸裂解以及肠道菌群产生的乙酸，都参与肝脏脂肪生成；④ 果糖诱导ChREBP-β等肝脏脂肪生成相关基因的表达，不依赖于乙酰辅酶A代谢。

Dietary fructose feeds hepatic lipogenesis via microbiota-derived acetate
03-18, doi: 10.1038/s41586-020-2101-7

【主编评语】饮食中添加的蔗糖和高果糖玉米糖浆等，是膳食果糖的一个主要来源，而大量摄入果糖会增加肝脏脂肪生成，可引起脂肪肝。此前研究认为，果糖代谢产生的柠檬酸，经ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）转化为乙酰辅酶A，为脂肪生成提供原料。然而Nature发表的一项最新研究却揭示了一种新的机制，表明果糖诱导的肝脏脂肪生成包含两方面的因素：① 肝细胞中的果糖分解过程会诱导脂肪生成基因的表达；② 肠道菌群发酵果糖产生的乙酸，为脂肪生成提供底物乙酰辅酶A。这些发现为脂肪肝等代谢疾病中的饮食、菌群与宿主代谢之间的关系，提供了新视角。值得注意的是，酒精在体内可被转化为乙酸，而且菌群发酵膳食纤维也可产生乙酸，这些乙酸是否也参与果糖诱导的脂肪肝发生，或许值得进一步研究。（@mildbreeze）

Nature：肠道中的膳食锌感受器，促进果蝇进食和生长

Nature[IF:43.07]

① 在果蝇中鉴定出肠间质细胞表达的跨膜亲离子受体Hodor，在维持幼虫发育中有重要作用，特别是在营养缺乏的情况下；② Hodor是可被锌离子激活的氯离子通道，介导了果蝇幼虫对于膳食锌的偏好；③ Hodor调节肠间质细胞的Tor信号和溶酶体功能，从而增加进食和激活脑中的胰岛素样信号，促进幼虫生长；④ Hodor参与维持肠腔的酸性环境、限制肠内微生物数量；⑤ Hodor样基因是昆虫特有的，或能作为蚊虫防控的药物靶点。

An intestinal zinc sensor regulates food intake and developmental growth
03-18, doi: 10.1038/s41586-020-2111-5

【主编评语】锌是生物体所需的金属元素，Nature发表的一项最新研究，在果蝇中鉴定出一种表达在肠细胞中的锌感受器，通过调控进食和胰岛素样信号，来促进果蝇幼虫生长。这些发现为金属元素等微量营养元素调控宿主生长发育，提供了一种新机制。（@mildbreeze）

Cell：补充菌群产物丙酸，可缓解多发性硬化

Cell[IF:36.216]

① 多发性硬化（MS）患者的血液和粪便中，丙酸（PA）含量显著减少，伴随肠道菌群组成改变；② 新发患者和接受免疫治疗的稳定患者，补充2周PA能提高调节性T细胞（Treg）的数量和免疫抑制功能（IL-10升高或是关键），并减少促炎的辅助性T细胞17（Th17）和Th1；③ 长期补充PA显著降低了患者的年复发率，改善了疾病进展和脑萎缩；④ 补充PA后，应答者的肠道菌群能促进肠道的Treg诱导基因表达，且患者的Treg线粒体功能和形态得到恢复。

Propionic Acid Shapes the Multiple Sclerosis Disease Course by an Immunomodulatory Mechanism
03-10, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.035

【主编评语】肠道菌群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸（SCFA）具有免疫调节功能。动物研究显示，丙酸等SCFA可增加肠道相关的调节性T细胞（Treg）、减少炎症，或能用于治疗自身免疫和炎症性疾病。Cell最新发表的一项研究，分析了约300名多发性硬化（MS，一种自身免疫性的神经退行性疾病）患者的SCFA含量和肠道菌群组成，并在一项干预研究中初步证实，口服补充丙酸可逆转MS患者的Treg与促炎的辅助性T细胞的失衡，从而改善病情。值得注意的是，对于健康人以及类风湿性关节炎患者，口服丙酸也可增加Treg数量，说明丙酸对人体的免疫调节作用具有普遍性。这些发现提示，丙酸或能作为免疫调节剂用于MS等自身免疫病的辅助治疗。（@mildbreeze）

Cell：Hazen团队再发现促心血管疾病的肠道菌群代谢物

Cell[IF:36.216]

① 在两个队列中（共5000多人）鉴定出血浆代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln），与心血管疾病及其死亡风险上升相关；② 肠道菌群的porA和fldH基因分别介导将膳食苯丙氨酸转化为苯乙酸和苯丙酸，其中苯乙酸可被宿主合成为PAGln和苯乙酰甘氨酸，可增强血小板活化和血栓形成潜力；③ PAGln作用于G蛋白偶联受体，包括α2A、α2B和β2-肾上腺素能受体（ADR），来引起下游细胞反应，用抑制ADR的β受体阻断药，能减少PAGln诱导的高血栓形成风险。

A Cardiovascular Disease-Linked Gut Microbial Metabolite Acts via Adrenergic Receptors
03-05, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.016

【主编评语】美国克利夫兰医学中心的Stanley Hazen团队又发Cell了。这项新研究通过人体代谢组分析以及小鼠和体外实验，发现了一种新的心血管疾病相关的肠道菌群代谢衍生物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln），并揭示了该物质的菌群和宿主代谢途径，以及促进血栓形成的分子机制。（@mildbreeze）

厦门大学团队Nature突破：靶向干细胞的坏死性凋亡，或是治疗IBD新思路

Nature[IF:43.07]

① 组蛋白甲基转移酶SETDB1在肠道干细胞（ISC）中表达，在小鼠ISC中敲除SETDB1可引发肠道炎症，与基因组不稳定引起的ISC死亡有关；② 机制上，SETDB1通过抑制内源性逆转录病毒（ERV）来维持基因组稳定性，缺乏SETDB1会导致细胞产生大量ERV RNA，从而激活ZBP1介导的坏死性凋亡；③ 在炎症性肠病患者样本中，也检测到SETDB1下调、基因组不稳定、ERV、ZBP1上调和坏死性凋亡；④ 药物抑制坏死性凋亡通路中的RIP3，可改善SETDB1缺陷小鼠病症。

Gut stem cell necroptosis by genome instability triggers bowel inflammation
03-25, doi: 10.1038/s41586-020-2127-x

【主编评语】Nature最新发表了来自厦门大学莫玮和韩家淮与团队的研究，发现SETDB1组蛋白甲基转移酶的缺失，可导致肠道干细胞基因组不稳定，释放内源性逆转录病毒，从而触发ZBP1依赖性的坏死性凋亡和肠道炎症，是炎症性肠病（IBD）的潜在致病机制，为治疗IBD提供了重要的新思路。（@mildbreeze）

Nature Reviews：肠道菌群代谢产物在IBD中的作用（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:23.57]

① IBD患者的肠道代谢组紊乱，表现为短链脂肪酸、胆汁酸及色氨酸等代谢的失调；② 短链脂肪酸通过促进B细胞发育、Treg的分化与扩增、激活炎性小体及IL-18产生等方式调节粘膜免疫，IBD患者的肠道短链脂肪酸水平降低；③ 胆汁酸通过激活FXR等受体起到免疫调节作用，IBD患者的胆盐水解酶活性可能下降，导致初级与次级胆汁酸的平衡被破坏；④ 菌群代谢色氨酸产生的吲哚可通过激活多环芳烃受体等方式调节粘膜免疫，IBD患者的犬尿氨酸代谢途径增强。

Gut microbiota-derived metabolites as key actors in inflammatory bowel disease
02-19, doi: 10.1038/s41575-019-0258-z

【主编评语】肠道菌群代谢产物在菌群-宿主互作中起到关键作用。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了IBD患者的肠道代谢组变化，重点描述了短链脂肪酸、胆汁酸及色氨酸代谢的失调及其在IBD发病机制中的作用，并讨论了菌群代谢组在未来的IBD诊断及小分子药物筛选中的潜在作用，以及通过益生菌、粪菌移植等方式调控菌群代谢组以治疗IBD的可能。（@szx）