大连大肠癌靶向治疗耐药，谁是幕后黑手？

发布时间：2020-05-10 来源：大连胃肠医院

大肠癌靶向治疗耐药，谁是幕后黑手？

今天是第1162期日报。

Cell子刊：揭秘结直肠癌耐药机理

Cancer Cell[IF:23.916]

① 对35位RAS野生型结直肠癌（CRCs）患者进行爱必妥（CET）耐药景观基因组和转录组分析；② RAS/RAF通路基因和NF1异常与原发性耐药相关，某CRC转录组亚群对CET敏感；③ 64%获得性耐药组织活检切片中没有检测到耐药驱动基因；④ 肿瘤进展中，71%患者从CET敏感型转为耐药型，耐药型CRC细胞与表达FGF、 HGF、TGF-b等的肿瘤相关纤维母细胞（CAFs）共聚集；⑤ CAFs体外培养上清可使CRC肿瘤干细胞产生CET耐药；⑥ CET治疗可增强免疫浸润及PD-L1和LAG3表达。

Genomic and Transcriptomic Determinants of Therapy Resistance and Immune Landscape Evolution during Anti-EGFR Treatment in Colorectal Cancer
07-08, doi: 10.1016/j.ccell.2019.05.013

【主编评语】抗EGFR抗体治疗（CET）只对部分转移性结直肠癌患者有效，尽管KRAS或NRAS突变可造成原发性耐药，但很多KRAS和NRAS野生型患者也会产生耐药，机制尚不明确。本研究揭示了部分KRAS和NRAS野生型患者耐药机制，其获得性耐药来自于肿瘤相关纤维母细胞（CAFs）对CET敏感型癌细胞的重塑，通过分泌生长因子等方式使其转化为CET耐药型癌细胞。（@Lexi）

Nature子刊：肠癌中KRAS调节ERK活化

Nature Communications[IF:11.878]

① 结直肠癌中常见的KRAS或BRAF致癌突变可活化ERK激酶；② 在患者来源的结直肠癌类器官中，携带KRAS致癌突变与否影响了ERK的磷酸化水平；③ 小鼠小肠类器官中， BRAFV600E突变可诱导ERK高度活化，从而破坏类器官结构、打乱肠道分化轨迹；④ KRASG12V突变可细胞特异性地活化ERK，且ERK活化受到细胞特异性的MEK-ERK正负反馈信号调节；⑤ 致癌KRAS协同β-连环蛋白通过高度活化ERK从而促进肠隐窝细胞扩增。

Cell type-dependent differential activation of ERK by oncogenic KRAS in colon cancer and intestinal epithelium
07-02, doi: 10.1038/s41467-019-10954-y

【主编评语】KRAS和BRAF致癌性突变常见于结直肠癌，《Nature Communications》上发表的一项最新研究揭示了结直肠癌中致癌性KRAS和BRAF的不同作用及其导致的信号通路异质性。（@Lexi）

Nature子刊：MEK抑制剂用于治疗结直肠癌的潜在副作用

Nature Communications[IF:11.878]

① Wnt信号通路的异常对结直肠癌的发生及肿瘤干细胞维持是必需的；② 筛选出MEK1/2抑制剂曲美替尼，可活化Wnt/β-连环蛋白信号通路；③ 靶向MEK可在不同结直肠癌细胞系及小鼠肠道中增加Wnt信号通路的活性；④ APC基因的截短突变可与曲美替尼共同作用，增强结直肠癌细胞系中的Wnt信号；⑤ 机制上，MEK抑制剂可诱导AXIN1的快速下调；⑥ 患者来源的结直肠癌类器官中，MEK抑制剂可增强Wnt信号，提高LGR5水平，并富集与细胞干性及癌症复发相关的基因。

MEK inhibitors activate Wnt signalling and induce stem cell plasticity in colorectal cancer.
05-16, doi: 10.1038/s41467-019-09898-0.

【主编评语】MEK1/2抑制剂曲美替尼作为RAS通路的抑制剂，已被批准用于结直肠癌治疗。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现曲美替尼可通过活化Wnt信号通路，增加结直肠癌细胞的干性，因此可能增加肿瘤复发的风险。（@沈志勋）