大连柳叶刀亮剑：测序技术助力产前检查

柳叶刀亮剑：测序技术助力产前检查 母婴之声

“母婴之声”由国家母婴乳品健康工程技术研究中心、热心肠生物技术研究院联合出品。

今天是031期。

Lancet：外显子组测序助力畸形胎儿诊断（一）

Lancet[IF:53.254]

① 纳入610名结构异常的胎儿（确诊颈部透明带或结构发育异常，排除异倍体和拷贝数异常）及对应的1202个父母，采集羊水、绒毛膜或者血液中胎儿DNA，行外显子组测序；② 共检测321个辅助诊断的基因变异位点，队列中8.5%的胎儿检出基因变异；③ 基因检测可辅助诊断胎儿仅单纯结构异常还是伴有其他并发症（如智力受损）；④ 多系统异常的胎儿基因变异率15.4%，心脏畸形者11.1%，骨骼异常者15.45%；⑤ 孕早期胎儿颈部透明带异常者基因变异最为常见。

Prenatal exome sequencing analysis in fetal structural anomalies detected by ultrasonography (PAGE): a cohort study
01-31, doi: 10.1016/S0140-6736(18)31940-8

【主编评语】近年来，随着科技的发展，全外显子测序技术（WES）进入产前诊断的视野。这篇发表在Lancet 的来自英国剑桥大学团队的研究旨在针对被诊断为结构的胎儿进行WES测序，辅助诊断其预后，对优生优育具有重大意义。但是应该注意到，由于基因测序解读的挑战，以及灵敏度和特异度的限制，目前该研究也仅仅是针对已确诊畸形的胎儿进行辅助诊断，并无法应用在所有的胎儿产检中。值得相关领域的专家关注和讨论。（@Epi汪）

Lancet：外显子组测序助力畸形胎儿诊断（二）

Lancet[IF:53.254]

① 筛查来自纽约的517个怀有结构畸形胎儿的家庭，最终有234个家庭保留在队列中；② 采集父母的血液样本，通过胸腔穿刺术取得胎儿胸膜液行全外显子组测序（WSE）；③ 将父母和胎儿三人作为分析单位，在24（10%）个家庭中检测到可辅助诊断的变异基因；④ 基因突变对疾病有指示作用，但是否可以作为诊断标准仍需要评估；⑤ 对于畸形的胎儿行常规WSE检测具有一定临床意义，由于WSE结果的解读受限，将其在产前诊断中利用需要多学科合作。

Whole-exome sequencing in the evaluation of fetal structural anomalies: a prospective cohort study
01-31, doi: 10.1016/S0140-6736(18)32042-7

【主编评语】该研究同样是针对畸形胎儿的队列研究，由美国哥伦比亚大学牵头开展，结果与上一篇类似，均提示针对畸形胎儿行外显子组测序测序具有一定的临床意义。Lancet连发2篇类似的文章，提示外显子组测序在产前检查的应用前景广阔。（@Epi汪）

Nature子刊：测序技术助力非侵入性产前检查

Nature Medicine[IF:32.621]

① 对孕妇血浆中的循环游离DNA（cfDNA)进行提取、富集，通过二代高通量测序（NGS）对特定的30个位点进行检测，并采用相应的统计分析方法判断胎儿基因的变异情况；② 纳入422名孕妇进行相应的临床检查，其中151例B超检查报告胎儿发育可能异常，并且有28例通过基因检测揭示其中可能的病因；③ 对于骨骼异常的胎儿，基因检测的发现率最高；④ 通过产后随访，共收集到20例真阳性、127例真阴性个案，没有发现假阳性和假阴性个案。

Non-invasive prenatal sequencing for multiple Mendelian monogenic disorders using circulating cell-free fetal DNA
01-28, doi: 10.1038/s41591-018-0334-x

【主编评语】目前非侵入性产前检查多用于筛查胎儿的染色体异常，对常见的显性单基因遗传病的筛查尚缺乏更优的方法。本研究构造了一种新的非侵入性DNA测序手段，通过对母亲血浆中游离DNA的测序和分析，发现其可能有助于新生儿显性单基因遗传病的筛查。该研究结论值得进一步验证和推广。（@Epi汪）

Nature子刊：人工智能有望助力疾病诊断

Nature Medicine[IF:32.621]

① 为对海量的电子健康记录（EHR）进行挖掘，该团队利用人工智能技术（AI）开发了一个自动化语言处理系统，对EHR进行深度学习，提取临床信息；② 同时模拟医生诊断疾病的过程，让AI系统进行假设演绎推理，从而挖掘未知的关联；③ 从136万余名儿科患者中挖掘出1亿多数据信息，诊断结果与有经验的儿科医生的诊断相差无几；④ 该AI系统可辅助医生增加疾病评估，为不确定或复杂情况下提供临床决策支持，一定程度上弥补医疗资源的短缺；

Evaluation and accurate diagnoses of pediatric diseases using artificial intelligence
02-11, doi: 10.1038/s41591-018-0335-9

【主编评语】这篇来自广州医科大学团队的研究成果表明，其开发的人工智能系统可以很好地对海量的电子健康病例进行挖掘，辅助临床诊断。人工智能的浪潮势不可挡，可能很快我们就能享受到机器人医生给我们看病了，你做好准备了吗？（@Epi汪）

Lancet：补钙或无法预防子痫前期

Lancet[IF:53.254]

① 纳入1355名曾患子痫前期及子痫的女性随机分为2组，从孕前开始，每日分别服用500mg钙或安慰剂，直至孕期第20周；② 补钙组的678名女性中有331名怀孕，而安慰剂组的677名女性中有320名怀孕；③ 在孕期超过20周的孕妇中，补钙组有69名（23%）发生子痫前期，而安慰剂组中有82名（29%），2组之间无显差异；④ 在依从性超过80%的受试者中，补钙组的子痫前期风险显著低于安慰剂组。

Prepregnancy and early pregnancy calcium supplementation among women at high risk of pre-eclampsia: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial
01-26, doi: 10.1016/S0140-6736(18)31818-X

【主编评语】来自Lancet上发表的一项多中心随机双盲安慰剂对照试验结果，发现在子痫前期高危孕妇中，孕前至孕早期每日补钙500mg，对子痫前期风险无显著影响。（@沈志勋）

妊娠期补钙有利于妈妈产后骨质恢复

American Journal of Clinical Nutrition[IF:6.549]

① 纳入BHIP研究中64名孕周12-16周的孕妇，其钙平均摄入量为733mg/day，只有25%的女性符合推荐日摄入量；② 将其随机分为补钙组（服用1000 mg Ca/day）和安慰剂组，随访测定分娩前后各项骨质相关指标；③ 在妊娠期补钙组的各项骨质指标与安慰剂组均无差异；④ 在产后12个月，补钙组的桡骨总骨密度、胫骨皮质骨密度、胫骨小梁骨密度和总骨密度的增加高于安慰剂组；⑤ 美国孕妇在孕期钙的补充可以改善产后的骨骼恢复。

Effect of prenatal calcium supplementation on bone during pregnancy and 1 y postpartum
01-16, doi: 10.1093/ajcn/nqy233

【主编评语】目前，对于女性的钙推荐日摄入量是1000mg/天，但真正满足该标准的女性比例并不高。妊娠期女性由于胎儿成长的需要，尤其需要注意钙的补充。该研究显示，仅有25%的美国女性符合标准，而妊娠期钙的补充能够缓解女性产后钙的流失。中国是钙缺乏比较严重的国家，妊娠期补钙的问题值得关注。（@Epi汪）

产后补充烟酰胺核糖体益处多

Cell Reports[IF:8.032]

① 母亲产后可引起代谢应激，使肝脏中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)代谢物下降，而乳腺中NAD+和NADP+水平增加＞20倍；② 将怀孕老鼠随机分为干预组（产后补充21天烟酰胺核糖体（NR）和对照组，并观察子代；③ 泌乳和NR的协同作用可增加母亲的催乳激素和乳汁；④ 产后补充NR可减轻产后体重，并刺激母体将营养素和脑源性神经营养因子分泌到乳汁；⑤ 母亲补充NR可增强子代的血糖控制、运动学习、抗焦虑能力及促进成年海马神经发生。

Maternal Nicotinamide Riboside Enhances Postpartum Weight Loss, Juvenile Offspring Development, and Neurogenesis of Adult Offspring
01-22, doi: 10.1016/j.celrep.2019.01.007

【主编评语】烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是代谢过程的中心介质，女性产后的代谢应激会使得其代谢产物水平紊乱。本研究关注孕母产后补充烟酰胺核糖体（NR）对代谢、泌乳以及后代身心发展的长期影响，值得专业人士参考。（@Epi汪）

避免意外怀孕，学会及时采取避孕措施

Pediatrics[IF:5.515]

① 纳入2002-2015年期间美国的4次横断面调查中26359名女性；② 初次性行为年龄平均17.2岁，较早开始避孕（首次性行为后1个月内采取）的比例近年来有所增加，主要的避孕措施为男性避孕套；③ 有近1/5的女性较晚开始避孕（首次性行为1个月后采取），且非裔、西班牙裔及收入低下的女性晚避孕的比例更高；④ 相较于较早避孕，较晚避孕的女性在首次性行为后3月内意外怀孕的风险增加3.7倍；⑤ 采取不同的避孕措施与意外怀孕的风险无关。

Contraceptive Initiation Among Women in the United States: Timing, Methods Used, and Pregnancy Outcomes
01-15, doi: 10.1542/peds.2018-2463

【主编评语】随着性观念的开放，青少年首次性行为的年龄有所降低，而相应的性健康教育显得尤为重要。美国的横断面调查结果提示：1. 首次性行为就采用避孕措施的比例仅约40%左右；2. 发生首次性行为后的一个月后，仍不会主动采取避孕措施的女性占1/5；3.越早学会采用避孕措施，此后生活中意外妊娠的风险越低。总的来说，如何加强青少年的性教育，增加其性行为过程中的避孕措施的使用是严峻的挑战。（@Epi汪）

接受辅助生殖技术的孕妈妈不良事件风险高

CMAJ[IF:6.21]

① 通过倾向性评分匹配人口学、生殖及产科方面因素，共纳入11546名辅助妊娠孕妇和47553名非辅助妊娠孕妇；② 辅助妊娠的孕妇危急重症发病率或死亡风险是非辅助妊娠孕妇的1.39倍；③ 40岁以上、有多次怀孕史的辅助妊娠孕妇的危急重症发病率或死亡风险相对较高；④ 在接受侵入性治疗（如体外受精）的孕妇中，发生3个及以上的危急重症指标的风险增加；⑤ 辅助妊娠（特别是体外受精）的孕妇可能有较高的危急重症发病率或死亡风险。

Infertility treatment and risk of severe maternal morbidity: a propensity scorematched cohort study
02-04, doi: 10.1503/cmaj.181124

【主编评语】辅助生殖技术是不孕夫妻的希望，但近年来对其安全性的探讨从未间断。本研究通过倾向性评分匹配分析，认为接受辅助妊娠的孕妇在孕期及产后42天内具有更高危急重症及死亡风险。读者可以对比《母婴之声》在19年1月18日的辅助生殖专刊中报道过《柳叶刀》的文章，该文章通过家庭内兄弟姐妹分析模型提示通过辅助生殖怀上的儿童确实面临更高的不良结局风险，但这可能和技术本身无关，可能是其他因素，如家庭、父母健康状况等造成的。两篇文章可一同提供给专业人士讨论。（@Epi汪）

儿童感染性疾病或与妈妈孕期全氟烷基暴露有关

Environment International[IF:7.297]

① 纳入1943对母婴，检测母亲孕中期全氟烷基物质(PFASs)，共检出6种暴露，随访后代儿童在3或7岁时健康情况；② 孕期多种PFASs暴露与儿童过敏和哮喘无关，仅全氟十一烷酸（PFUnDA）暴露水平与儿童哮喘、女性特应性湿疹呈负相关；③ 孕期部分种类PFASs暴露与儿童呼吸道感染、耳感染、腹泻风险呈正相关，但部分PFASs暴露与儿童喉痉挛、耳朵感染及尿路感染呈负相关；④ 孕期PFASs暴露与儿童患感染性疾病和湿疹的风险有性别差异且与女性相关性较大。

Maternal levels of perfluoroalkyl substances (PFASs) during pregnancy and childhood allergy and asthma related outcomes and infections in the Norwegian Mother and Child (MoBa) cohort
01-23, doi: 10.1016/j.envint.2018.12.041

【主编评语】全氟烷基物质（PFAS）是一组人造化学品，包括PFOA，PFOS，GenX和许多其他化学品，自20世纪40年代以来，PFAS已在全球各行各业制造和使用，包括油漆，清洁产品等。本研究通过检测母亲孕期PFAS暴露情况，并分析与后代过敏、哮喘及感染的关联，发现其中的关联有性别差异；与各种感染之间的关联更是有正有负。人群资料的分析可能存在无法避免的混杂因素，期待有动物实验的进一步验证。（@Epi汪）

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