大连促心血管疾病的新型肠菌代谢物，再登Cel

促心血管疾病的新型肠菌代谢物，再登Cell

今天是第1390期日报。

Cell：Hazen团队再发现促心血管疾病的肠道菌群代谢物

Cell[IF:36.216]

① 在两个队列中（共5000多人）鉴定出血浆代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln），与心血管疾病及其死亡风险上升相关；② 肠道菌群的porA和fldH基因分别介导将膳食苯丙氨酸转化为苯乙酸和苯丙酸，其中苯乙酸可被宿主合成为PAGln和苯乙酰甘氨酸，可增强血小板活化和血栓形成潜力；③ PAGln作用于G蛋白偶联受体，包括α2A、α2B和β2-肾上腺素能受体（ADR），来引起下游细胞反应，用抑制ADR的β受体阻断药，能减少PAGln诱导的高血栓形成风险。

A Cardiovascular Disease-Linked Gut Microbial Metabolite Acts via Adrenergic Receptors
03-05, doi: 10.1016/j.cell.2020.02.016

【主编评语】美国克利夫兰医学中心的Stanley Hazen团队又发Cell了。这项新研究通过人体代谢组分析以及小鼠和体外实验，发现了一种新的心血管疾病相关的肠道菌群代谢衍生物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln），并揭示了该物质的菌群和宿主代谢途径，以及促进血栓形成的分子机制。（@mildbreeze）

Cell子刊：肠道菌群怎样促进宿主NAD合成

Cell Metabolism[IF:22.415]

① 细胞能通过酰胺途径，经限速酶NAMPT，合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）；② NAMPT抑制剂能诱导癌细胞死亡，但细菌的存在能帮细胞抵抗这种作用；③ 细菌烟酰胺酶PncA能将烟酰胺（NAM）转化为烟酸，细胞能使用烟酸作为起始底物，经另一条脱酰胺途径合成NAD，从而免于NAMPT抑制剂的伤害；④ 用稳定同位素追踪追踪和缺乏菌群的小鼠模型发现，口服NAD前体补剂NAM和NR（烟酰胺核糖），经依赖于肠道菌群的脱酰胺途径，提高多组织器官的NAD水平。

Bacteria Boost Mammalian Host NAD Metabolism by Engaging the Deamidated Biosynthesis Pathway
03-03, doi: 10.1016/j.cmet.2020.02.001

【主编评语】烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）参与细胞的上百种代谢反应，在生物体的代谢、DNA修复和衰老等生理过程中有重要作用。此前研究认为，酰胺途径是细胞合成NAD的主要途径，即烟酰胺（NAM，NAD的一种前体物质）经两步反应转化为NAD，其中NAMPT为限速酶。Cell Metabolism最新发表了来自美国国家环境健康科学研究所Xiaoling Li团队参与主导的研究，发现共生细菌能用自身的烟酰胺酶PncA，将NAM转化为烟酸，从而促进宿主通过另一种NAD合成途径脱酰胺途径，来合成NAD。这些发现揭示出肠道菌群在宿主NAD合成中的重要作用，提示菌群能够增强用NAD前体膳食补剂提升体内NAD水平的效果；而另一方面，靶向酰胺途径的抗肿瘤药物的疗效，很可能因肿瘤内细菌对宿主NAD代谢的影响，而大打折扣。靶向菌群来调节NAD代谢或是治疗相关疾病的新思路。（@mildbreeze）

Science子刊：改造细菌，强化肿瘤免疫治疗！

Science Translational Medicine[IF:17.161]

① 结合使用计算机模拟和实验验证方法，构建基于群体感应调控的工程益生菌系统，能在肿瘤处定植和富集，生长至一定密度后自发裂解，释放出阻断免疫检查点PD-L1和CTLA-4的纳米抗体；② 给小鼠单次注射这些工程菌，可促进T细胞活化、增加记忆T细胞，增强抗肿瘤免疫应答，从而有效抑制肿瘤生长，引起肿瘤消退，并抑制肿瘤转移；③ 与产生GM-CSF（有免疫刺激作用的细胞因子）的同类型工程菌联用，可明显增强对“冷”肿瘤的免疫治疗效果。

Engineered probiotics for local tumor delivery of checkpoint blockade nanobodies
02-12, doi: 10.1126/scitranslmed.aax0876

【主编评语】免疫检查点抑制剂能有效治疗一些癌症，但同时也可能引起免疫相关的严重副作用。局部药物递送是降低这种副作用风险的一个主要策略，一些微生物倾向于在肿瘤中定植，是肿瘤局部药物递送的优良载体。Science Translational Medicine近期发表的一项研究，构建了一种工程益生菌系统，当注射到肿瘤中，这些细菌能释放靶向免疫检查点的纳米抗体，从而激发小鼠的抗肿瘤免疫应答，不仅能有效减少局部肿瘤，还能抑制癌症转移。此外，这些菌还可与表达具有免疫刺激作用的细胞因子的同类型工程菌联用，进一步增强抗肿瘤反应，是治疗对免疫疗法不敏感的“冷”肿瘤的新策略。（@mildbreeze）