大连《科学》：用菌群“正常”的小鼠，提

《科学》：用菌群“正常”的小鼠，提升研究的转化价值！

今天是第1180期日报。

Science：用天然菌群释放实验小鼠的研究价值

Science[IF:41.037]

① 将常规实验小鼠的胚胎植入野生小鼠，获得具有天然菌群和病原体的“野化鼠”，其肠道、皮肤和阴道的细菌群以及肠道真菌组和病毒组，均类似野生小鼠，而与常规小鼠不同；② 野化鼠的菌群在至少5代内保持稳定，被抗生素和高脂饮食扰动后有良好的恢复性，与常规小鼠同笼饲养也不影响其菌群；③ 野化鼠的脾脏（核心淋巴器官）和血液的免疫表型与野生小鼠类似；④ 在两项临床前实验中，与常规小鼠相比，野化鼠可准确反映人类患者对药物的免疫应答。

Laboratory mice born to wild mice have natural microbiota and model human immune responses
08-02, doi: 10.1126/science.aaw4361

【主编评语】共生菌群可影响宿主发育和生理功能，尤其是免疫系统。常规实验小鼠不具备“正常”的共生菌群，可能影响实验结果的可重复性甚至转化应用价值。Science发表的一项最新研究，报道了一种使实验小鼠拥有“天然”菌群的方法，由此产生的“野化鼠”在一定程度上具有与野生小鼠类似的免疫表型。在两项临床前实验中，常规实验小鼠未能预测人类患者对药物治疗的免疫反应，而野化鼠的反应与患者一致。因此，与常规模型小鼠相比，有明确基因型+天然菌群的野化鼠，恐怕更适合用于研究宿主-菌群互作，有助于提高临床前研究的转化应用价值。（@李丹宜）

赵江潮+李英：猪一生中，肠道菌群如何变化

Microbiome[IF:10.465]

① 采集18头猪在不同时期共16个时间点的273份直肠拭子，分析猪一生的肠道菌群变化；② 共检测到19个门，厚壁菌门和拟杆菌门最多，菌群α多样性呈增加趋势，菌群结构随生长阶段改变，91个细菌特征有阶段特异性；③ 移植生长阶段猪的粪菌，不影响受体断奶仔猪肠道菌群的整体组成和阶段特征，但显著提高了其生长性能，与链球菌属和梭菌科的增多相关；④ 鉴定出69个核心菌群成员；⑤ 食物（尤其玉米粗纤维）是塑造猪肠道菌群的主要因素。

Longitudinal investigation of the swine gut microbiome from birth to market reveals stage and growth performance associated bacteria
07-30, doi: 10.1186/s40168-019-0721-7

【主编评语】阿肯色大学赵江潮与四川农业大学李英和团队的研究，近期在Microbiome发表，该研究对猪一生肠道菌群的演替变化进行完整的纵向分析，鉴定出不同生长阶段的肠道菌群特征以及核心菌群成员，表明猪的饲料和/或肠道生理在菌群塑造中有重要作用，提示可通过优化阶段特异性的益生菌来改善猪的健康和生产。（@李丹宜）

Nature子刊：纳米孔宏基因组测序，6小时快速诊断下呼吸道感染病原体

Nature Biotechnology[IF:31.864]

① 细菌性下呼吸道感染(LRI)培养法诊断敏感性差且太慢，不能指导早期的靶向抗生素治疗；② 作者开发了一种用于细菌LRI诊断的宏基因组学方法，基于皂苷有效去除99.99%的宿主DNA并结合纳米孔测序；③ 该方法从样品到结果仅需6小时，对病原体检测的敏感性96.6％、特异性41.7％，同时可检测抗生素抗性基因；④ 结合定量PCR和特异性基因，特异性和灵敏度增加至100％；⑤ 纳米孔宏基因组学可以快速准确地表征细菌LRI，有助于减少广谱抗生素的使用。

Nanopore metagenomics enables rapid clinical diagnosis of bacterial lower respiratory infection
06-24, doi: 10.1038/s41587-019-0156-5

【主编评语】下呼吸道感染年导致300万人死亡且病原体类型广泛，目前基于培养的诊断需2~3天且敏感性较差。2019年7月Nature Biotechnology以“纳米孔上的临床宏基因组学”（Clinical metagenomics on a nanopore）为封面，刊登了英国东安格利亚大学Justin O'Grady及合作者共同发布的首个使用纳米孔技术的快速、经济的宏基因组测序方法，直接从患者呼吸道样本中准确快速地识别细菌病原体，并在6小时内准确检测抗性基因的突破性研究。（@刘永鑫）

NEJM：宏基因组测序助力脑膜炎和脑炎的临床诊断

New England Journal of Medicine[IF:70.67]

① 为期1年8家医院204例患者的研究中，通过正交实验室测试证实了脑脊液（CSF）样本的宏基因组测序在诊断传染性脑膜炎和脑炎的有效性；② 在58例感染中，19例用传统和宏基因组方法均检测出病原体；③ 宏基因组方法未检测出的26例感染中，有7例通过非CSF样本诊断、8例由于CSF中病原体浓度过低；④ 在13例仅由宏基因组方法诊断的病例中，8例具有临床效果（7例指导了医生的治疗方案）；⑤ 临床宏基因组测序有助于改善对神经系统感染的诊断和治疗。

Clinical Metagenomic Sequencing for Diagnosis of Meningitis and Encephalitis
06-13, doi: 10.1056/NEJMoa1803396

【主编评语】New England Journal of Medicine近期发表的一项临床研究，显示出对脑脊液进行宏基因组测序，有助于改善脑膜炎和脑炎的病原体诊断，并在部分病例中对医生的治疗方案有指导作用。（@李丹宜）

Nature子刊：宏基因组二、三代混合组装新软件OPERA-MS

Nature Biotechnology[IF:31.864]

① OPERA-MS采用重复感知聚类和精确的支架方法结合，实现二、三代序列的混合宏基因组组装；② 基于模拟和真实宏基因组样本评估，获得目前最高质量的宏基因组，比长读长更高的碱基准确度，比短读长更高的连续性和比混合组装更少的错误；③ 软件还可实现同一物种内菌株水平组装，获得稀有物种的高质量参考基因组；④ 结合纳米孔读长实现80个完整质粒或噬菌体序列组装，为研究肠道抗生素抗性组精细研究提供可能。

Hybrid metagenomic assembly enables high-resolution analysis of resistance determinants and mobile elements in human microbiomes
07-29, doi: 10.1038/s41587-019-0191-2

【主编评语】二代测序通量高、准确度高，但读长短；三代测序读长长，但错误率高、成本高。将这两者的优势结合，目前在宏基因组领域还没有得到广泛应用，存在很多技术难题没有解决。近日，来自新加坡基因组所的Niranjan Nagarajan课题组发布了一款二、三代测序混合组装软件OPERA-MS，组装结果不仅碱基准确率高，而且短读长数据拼接长度提升了一个数量级。这一重镑成果于7月29日发表于世界顶级期刊Nature Biotechnology。（@刘永鑫）

Nature子刊：MaPS-seq测序方法揭示肠道微生物空间分布

Nature Biotechnology[IF:31.864]

① 宏基因组绘图采样测序（MaPS-seq），实现在微米级分辨率下表征微生物组的空间结构；② 将完整的微生物组样品固定在凝胶基质中并冷冻破碎成颗粒，然后通过基于液滴的包封，条形码化16S rRNA扩增和深度测序鉴定颗粒中相邻的微生物类群；③ 对小鼠肠道的三个区域的分析揭示了微生物分布异质性，以及特定分类群之间的正和负相关联性；④ 在肠道中发现了拟杆菌分类群之间的强烈关联，并显示细菌的系统发育聚集的局部区域与饮食扰动有关。

Spatial metagenomic characterization of microbial biogeography in the gut
07-22, doi: 10.1038/s41587-019-0183-2

【主编评语】空间结构对于维护自然生态系统非常重要，许多微生物群落，包括肠道微生物群，显示复杂的空间组织。绘制细菌的生物地理图可以揭示群落功能的相互作用，但现有的方法无法容纳天然微生物组中发现的数百种物种。Nature Biotechnology发表的这项研究提出一种新测序方法MaPS-seq，可以实现空间宏基因组学测序数据，可用于研究微生物复杂栖息地的生物地理学。（@刘永鑫）

Nature：霍乱毒素如何帮助霍乱弧菌从宿主肠道获取营养

Nature[IF:43.07]

① 铁元素对于细菌感染宿主是必需的，霍乱弧菌携带了可利用宿主血红素中的铁元素的基因；② 霍乱弧菌产生的霍乱毒素诱导霍乱弧菌发生特定的转录变化，其中包括血红素利用相关基因及弧菌素（介导铁的吸收）的表达增加；③ 霍乱毒素诱导末端回肠充血并增加肠腔中血红素的释放，从而增加血红素的生物利用度；④ 霍乱毒素可还可增强肠腔中长链脂肪酸的水平及L-乳酸盐代谢产物，上调编码参与三羧酸循环的酶（含有铁硫簇）的基因表达。

Cholera toxin promotes pathogen acquisition of host-derived nutrients
07-31, doi: 10.1038/s41586-019-1453-3

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