姜长涛团队揭示，“神药”二甲双胍如何调节菌群改善代谢

今天是第920期日报。

二甲双胍

北大姜长涛等：二甲双胍调节菌群-胆汁酸-肠道FXR轴，改善代谢紊乱

Nature Medicine[IF:32.621]

① 2型糖尿病患者经二甲双胍治疗后，肠道菌群改变，脆弱拟杆菌显著减少，肠道中的甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）水平上升；② GUDCA和TUDCA是法尼酯X受体（FXR）拮抗剂，二甲双胍通过抑制脆弱拟杆菌生长、降低该菌的胆盐水解酶活性，使GUDCA水平升高，以不依赖于肠道AMPK的方式，抑制肠道FXR信号，发挥改善代谢的作用；③ 高脂喂养的肥胖小鼠口服GUDCA，可抑制肠道FXR信号，并使血液GLP-1上升，改善血糖稳态。

Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin

11-05  DOI: 10.1038/s41591-018-0222-4

【主编评语】二甲双胍被认为可直接作用于肝细胞，通过活化AMPK等机制来发挥其降糖功效。Nature Medicine刚刚上线了由北京大学姜长涛团队主导的研究，通过分析我国2型糖尿病患者样本，结合动物和体外实验，阐释了二甲双胍改善高血糖等代谢障碍的另一条途径：减少肠道菌群中的脆弱拟杆菌，使特定胆汁酸升高，进而抑制肠道FXR信号。该研究不仅加深了对二甲双胍药效机制的认知，也为治疗肥胖相关代谢疾病提供了新的药物靶点。（@mildbreeze）

二甲双胍

Nature子刊：发现二甲双胍的降糖新机制

Nature Medicine[IF:32.621]

① 目前认为二甲双胍主要通过抑制线粒体呼吸复合物I，提高5'-腺苷一磷酸（AMP）水平，激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）以降低肝脏葡萄糖生成，从而发挥其抗高血糖作用；② 发现AMP抑制酶果糖1,6-二磷酸酶-1（FBP1）是二甲双胍发挥作用的关键，FBP1突变小鼠中AMPK激动剂的降糖作用减弱；③ 喂食高脂饮食后，与野生型小鼠对比，在FBP1突变小鼠中，二甲双胍的抗高血糖作用显著减弱；④ 抑制FBP1以减少糖异生，可能是二甲双胍降糖机制。

Metformin reduces liver glucose production by inhibition of fructose-1-6-bisphosphatase

08-27  DOI: 10.1038/s41591-018-0159-7

【主编评语】二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线用药，但其作用机制尚未完全明确。Nature Medicine上近期发表的一项研究，报道了一种二甲双胍降糖的新机制：通过抑制果糖1,6-二磷酸酶-1（FBP1，糖异生过程的关键限速酶）的活性，降低肝脏葡萄糖生成。（@沈志勋）

二甲双胍

二甲双胍调节菌群以降血糖并延缓衰老的机制（综述）

Ageing Research Reviews[IF:8.973]

① 二甲双胍可以重塑菌群组成，降低多种衰老相关疾病发病率并改善二型糖尿病；② 二甲双胍可增加黏液产生菌（Akk菌）、短链脂肪酸产生菌等的丰度，降低具核梭杆菌及厚壁菌门的丰度；③ 二甲双胍可通过调节菌群增加胰岛素敏感性及L细胞释放的GLP-1，并影响线粒体复合物I，活化十二指肠AMPK，以抑制肝糖异生及增加GLP-1水平，从而降低血糖；④ 并可通过调节菌群增强肠道屏障功能，增加短链脂肪酸水平，减少促炎症胆汁酸，抑制炎症延缓衰老。

Pleiotropic effects of metformin: Shaping the microbiome to manage type 2 diabetes and postpone ageing

10-15  DOI: 10.1016/j.arr.2018.10.003

【主编评语】Ageing Research Reviews上发表的一篇综述文章，介绍了二甲双胍通过调节肠道菌群，以缓解2型糖尿病并延缓衰老的具体作用机制。（@沈志勋）

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